在本次EULAR年会上,有关类风湿关节炎(RA)的临床和基础研究仍然是此次大会讨论的热点之一,尤其是早期RA治疗效果及预后的评估成为大家关注的焦点。

    RA的早期诊断

     来自挪威的克维恩(Kvien)对800例病程中位数为25天的早期未分化关节炎患者进行了为期2年的前瞻性研究。这些患者中约1/3为单关节炎,1/3为少关节炎,另1/3为多关节炎。观察6个月后,约2/3的患者关节炎缓解,约20%发展成为典型RA。此项研究进一步提示,手足小关节的早期受累和抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体阳性提示有关节炎持续进展的可能,注重早期诊断和发掘能预示关节炎侵蚀性进展的指标,对RA的预后具有重要意义。

    治疗研究

     STIVEA试验是一项在英国开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,主要评估糖皮质激素对极早期炎症性多关节炎(IP)的治疗效果。研究对象病程4~11周,有2个或2个以上的关节肿痛,并且均有手关节受累。将受试者随机分为激素治疗组和安慰剂组。激素组为肌注甲泼尼龙80 mg,每周 1次,连续3个月,观察12个月。结果提示,激素治疗非常早期的炎性多关节炎能延缓二线药的使用,并能延缓IP发展至RA的病程。德国的一项开放性、为期9个月的研究结果显示,缓释泼尼松治疗RA,可以持续缓解患者的晨僵和血清白介素(IL)-6水平,疗效持续12个月。

     荷兰维瑟(Visser)等人报告了一项为期30个月,以未分化关节炎(UA)患者为研究对象的随机、双盲、安慰剂对照多中心试验。该研究纳入110例UA患者,随机分为甲氨蝶呤(MTX)组(15 mg/周)及安慰剂组。治疗1年后,未发展成为RA的患者停用MTX,如果症状复发或确诊为RA,则继续应用或启用MTX治疗,共观察30个月。结果表明,UA患者在接受1年MTX治疗后获得停药缓解率为46%,并发现可以停药缓解的患者病程较短、抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)阴性,起病初期无或仅有轻度放射学损害的患者更容易获得停药缓解。这一研究提示,在ACPA阴性且无放射学改变的UA患者,可以尝试停用MTX,但ACPA阳性患者,即使疾病活动性评分(DAS)得分极低,亦不主张停用MTX。

     RA的生物疗法

     在生物制剂方面,历时5年的BEST研究结果提示,早期使用MTX联合英夫利西单抗治疗RA的效果更佳,并且一半以上接受联合治疗的患者可完全停药。瑞典学者vollenhoven的研究表明,对接受MTX治疗3~4个月仍未达到DAS 28<3.2的早期RA患者,加用肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂的疗效优于MTX联用其他传统的DMARDs。

     埃默里(Emery)等采用随机、双盲的临床研究比较依那西普(ENT)+MTX与MTX单用治疗早期活动性RA的效果。该试验共纳入542例RA患者,结果提示ENT联合MTX治疗早期RA并使之达到理想的缓解目标(即临床缓解、放射学无进展以及功能正常)的效果明显优于单用MTX,不良反应无明显增加。

     荷兰学者博斯(Bos)等认为,TNF-α拮抗剂治疗效果较好的RA患者的血清IgM型类风湿因子(RF)、抗CCP抗体滴度也会随之下降,而以IgM型RF降低更为明显。挪威霍尔沃森(Halvorsen)的研究则认为,血清抗-hPAD4 IgG可能为TNF-α拮抗剂治疗欠佳的标志物之一。

     Abatacept (ABA) 是重组的细胞毒T淋巴细胞相关抗原与免疫球蛋白(CTLA-4与IgG)的融合蛋白,主要应用于对MTX、TNF-α拮抗剂反应欠佳的RA患者。

    TRCT是一项包含了2201例ABA使用者及1131例安慰剂对照的大规模的临床研究。其结果表明,两组患者的死亡率无差别,除严重感染以外的其他不良反应亦无差别,因此为避免严重感染的发生,不推荐ABA与TNFα拮抗剂联合应用。目前关于利妥昔单抗(rituximab)的研究表明,使用一个疗程是安全的,而多疗程使用后,患者血清IgM或IgG降低的发生率明显升高,这促使患者的感染率升高,故对利妥昔单抗多疗程使用的安全问题尚需进一步观察。

     RA治疗新药物

     在本次会议上有学者报告了RA的一些新治疗药物。如rAAV2-TNFR:Fc 是含有TNF-α受体和IgG1 Fc段融合基因的腺病毒相关载体。Mease等人的研究表明,关节腔内注射rAAV2-TNFR:Fc对RA有明确的治疗作用并且安全性良好。

     Baldassare报告了baminercept -α(LTBR-IgG,BG9924)与MTX联合应用治疗中重度RA的Ⅱ期临床试验结果。baminercept- α是淋巴毒素(LT)β受体与人IgG1 Fc段的融合蛋白,能与活化的淋巴细胞及NK细胞的LTα1、LTβ2结合,阻断它们与抗原提呈细胞(APC)结合。该研究表明baminercept-α能明显改善RA的各项临床指标。

     Briobacept(BR3-Fc)是BAFF受体BR3的细胞外段与IgGFc的融合蛋白,能与BAFF结合,阻碍B细胞存活。Shaw报告了Briobacept用于RA治疗的初步结果,目前认为该药具有治疗作用且安全性好。ARRY-162是一种新的小分子MEK抑制剂,可以明显抑制白介素(IL)-1、IL-6 及TNF-α产生。Yates等报告了ARRY-162 治疗RA的为期4周的Ⅰ期临床试验,结果显示ARRY-162具有较好的临床效果,可能成为一新的靶向治疗药物。

    RA预后评估

    丹麦Hetland认为,目前25%~50%的RA患者即使予以正规的强化治疗仍然会在1年内出现进展性的关节破坏。他们的研究表明,起病时MRI骨髓水肿程度与1~6年后关节损害的进展程度相关。其他的一些类似研究也表明,MRI所示骨髓水肿评分是预示早期RA发病1~2年后放射学关节损害进展的最佳指标。

    近年的荟萃分析表明,发病时患者的抗CCP抗体及IgM型RF的阳性也与RA的放射学进展相关,且抗CCP抗体阳性患者出现关节破坏进展的风险高于IgM型RF阳性患者。（来自《中国医学论坛报》）

作者简介   北京大学人民医院     龙丽 苏茵